Rejection of fosfomycin for food-producing animalsRechazo de fosfomicina en animales de consumo humano

throughout the entire text - Complete Text of Norm 70 Communicates that registration and renewal of registration applications will be rejected for products containing the substance fosfomycin in their qualitative-quantitative formula and intended for food-producing animals for human consumption Complete Text of Record: 10CDB1 NATIONAL ANIMAL HEALTH SERVICE Resolution number: SENASA-DMV-70-2016 of 3:00 p.m. on March 28, 2016.

The Directorate of Veterinary Medicines of SENASA, exercising the powers established in the General Law of the National Animal Health Service (SENASA) No. 8495, Executive Decree number 28861-MAG, Regulation for the Registration and Control of Veterinary Medicines and the Central American Technical Regulation RTCA 65.05.51:08, proceeds to deny the registration of products containing fosfomycin as an active ingredient, which are intended for use in poultry or swine.

1. 1That the Directorate of Veterinary Medicines of the National Animal Health Service is the specialized body to establish the regulations and controls for veterinary medicines and related products and is responsible for administering their corresponding registration.
2. 2That it is the duty of the State to promote and maintain adequate standards in the environment and especially in public health, and that therefore it is necessary to coordinate actions in matters of Public Health, also from the point of view of animal health, which directly affects human health.
3. 3That registration or registration renewal applications have been received for products containing fosfomycin in their formulation and that are indicated for use in swine and poultry.
4. 4That to date, fosfomycin has not been evaluated to determine the maximum residue limits (MRLs) by an internationally recognized body according to regional regulation (RTCA 65.05.51:08), when intended for food-producing animals for human consumption.
5. 5That official bodies, in safeguarding public health, require, in order to assign withdrawal and discard periods, the residue elimination studies or studies verifying the withdrawal and discard time, as well as the data on MRLs established by recognized international bodies, according to current legislation (article 17 of RTCA 65.05.51:08 Veterinary Medicines and Related Products, Sanitary Registration and Control Requirements).
6. 6That in the Official Gazette La Gaceta No. 238 of Tuesday, December 8, 2015, resolution SENASA-DMV-R42-2015 was published, which in its numeral 1 resolves: "Reject applications for renewal of registration or new registration of products intended for use in food-producing species for human consumption that contain active ingredients that do not have information on the acceptable daily intake (ADI), the maximum residue limit (MRL) assigned by an internationally recognized body, and the supporting technical information on the withdrawal/discard period for the medicine in question," in defense of public health.

1º—Regarding the established facts.— That for the purpose of issuing this resolution, this Sanitary Authority takes as established the facts referred to in the first, second, third, fourth, fifth, and sixth whereas clauses, as they are recorded in the administrative files that have been compiled for this purpose.

2º—Legal Basis.— A) In accordance with subsection i) of Article 6 of Law No. 8495 of April 6, 2006, Law of the National Animal Health Service (SENASA), it is within the competence of said Service: To establish and enforce the regulations for quality control, monitoring, registration, importation, release from customs storage, sanitary control of national production, storage, transportation, re-destination, transit, commercialization, means of transport, retention and confiscation, and the use of veterinary medicines, hazardous substances, genetic material, biotechnological material, pathogenic agents of animal origin, feed additives, and feed for domestic, aquatic, wild, or other animals. B) The Central American Technical Regulation RTCA 65.05.51:08 Veterinary Medicines and Related Products, Sanitary Registration and Control Requirements establishes as a requirement for the registration of veterinary medicines in its article 5.3.1 subsection h) "Scientific studies that support the efficacy, stability, safety, and quality, for each of the requested species of the product to be registered, in accordance with what is established in Annex C. Additionally, it may be supplemented with existing bibliographic references." C) Articles 21.7.1 and 21.7.2 of Annex A1 of RTCA 65.05.51:08 indicate that the manufacturer must record the "Data on Acceptable Daily Intake (ADI)" and "Maximum Residue Limit (MRL) in tissues (muscle, liver, kidney, fat), milk, eggs, and honey," respectively, for the product to be registered for the animal species. D) That article 17 of RTCA 65.05.51:08 does not include the Food Safety Commission of Japan or The Japan Food Chemical Research Foundation as reference organizations.

3º—Regarding the substance of the matter.— A) That there are no traceable scientific studies or bibliographies that demonstrate the safety and efficacy of the product in food-producing animals for human consumption. Furthermore, in internationally recognized sources, such as the Codex Alimentarius, the European Medicines Agency, and the Food and Drug Administration (FDA), fosfomycin has not been evaluated to date with respect to applicable MRLs, ADI, or prudent withdrawal periods for products that include this active ingredient. B) Supporting studies were provided for one of the medicines in the process of registration renewal, conducted by the Bedson laboratory of Argentina titled: "Study of the withdrawal time of Fosfomycin in eggs (yolk and white) after oral administration to laying hens"; "Establishment of maximum residue limits of the antibiotic fosfomycin in animals for human consumption"; and "Determination of Fosfomycin residues in muscle, liver, kidney, and skin-fat of pigs," where this study clearly indicates that the reference MRL it applies are those recommended for bovines and perciformes, indicated in the literature they provide: "The Japan Food Chemical Research Foundation," where the MRL in bovines is established, through the document "Risk Assessment Report Fosfomycin (veterinary medicines)"; however, in none of these documents is it clearly established how the MRL for bovines and perciformes was obtained (it being unknown whether all the steps established by the Codex Alimentarius for the determination of these values were followed). Moreover, the manufacturer's studies in poultry and swine were conducted using the bovine MRL as a reference, but it was not scientifically demonstrated that the extrapolation of these data to poultry and swine species can be performed, because according to internationally accepted standards, there must be a reasonable expectation that the food-producing species are biologically and physiologically related and will exhibit a similar pattern of metabolism, distribution, and depletion of veterinary drug residues (for example, ruminants to ruminants*), an expectation that is not realistic when comparing bovines and poultry or bovines and swine, whose physiology and anatomy are very different. In addition, the marker residue must be present in the species for which extrapolation is considered, at sufficient levels for supervision and analytical validation of the methods, and there must be an approved use, a condition that has also not been met in this specific case. Even in cases where the animals are of the same physiological group, it has been shown that the behavior of the metabolites is not pharmacokinetically or pharmacodynamically the same, as presented in the case of the 18th CCRVDF (2009)-Triclabendazole. "A discussion on extrapolating MRL’s", Kevin J. Greenlees, PhD, DABT USFDA Center for Veterinary Medicine. Codex Procedural Manual (24th ed) (Section IV: Risk Assessment Policy for Residues of Veterinary Drugs in Foods), so a reasonable expectation cannot be had that the MRLs proposed by Bedson are adequate to safeguard public health.

Based on all the foregoing, given the absence of specific studies that determine the ADI and the MRLs of this active ingredient, it is scarcely feasible to safely establish the withdrawal and discard times for products for human consumption derived from animals treated with said active ingredient. In view of similar situations, in session No. 11-2013, the National Commission on Veterinary Medicines concluded and recommended to SENASA that "when the information on MRLs and ADI for an active ingredient is not available, it is appropriate not to approve its registration or renewal of registration in defense of public health." C) Regarding international trade, the presence of fosfomycin residues in meat may be cause for detention or rejection of products from animals treated with this medicine by our country's commercial partners, if residues of it are detected in export products (FDA, Import Alert 36-04), since it is a substance that has not been officially approved by them for use in these species.

Considering all available information, the Directorate of Veterinary Medicines of SENASA, in its capacity as the specialized body to establish the regulations and controls for veterinary medicines and related products, considers that it was not possible to establish the MRLs and ADI for fosfomycin for food-producing species for human consumption, not even with the studies provided, and in light of the potential risks to public health and trade that could derive from the consumption or export of foods of animal origin containing residues of this substance, considers it appropriate, in the interest of public health, not to register products containing this active ingredient and not to renew registrations of medicines containing said active ingredient, when intended for food-producing species for human consumption. Therefore, text-align:center'>THE DIRECTORATE OF VETERINARY MEDICINES HEREBY RESOLVES 1. To reject the registration and registration renewal applications for products containing the substance fosfomycin in their qualitative-quantitative formula and intended for food-producing animals for human consumption.

2. To order the cancellation of the registration of all those products containing fosfomycin in their formulation and intended for use in food-producing species for human consumption.

3. To grant a period of six calendar months to deplete stocks of these medicines in the market, after which period their importation will no longer be permitted.

4. Not to authorize the importation of the active ingredient fosfomycin for the manufacture of medicines used in food-producing animals for human consumption in domestic trade.

5. Against this resolution, the ordinary remedies of revocation before this National Directorate and appeal before the General Directorate of the National Animal Health Service are available, within a period of three business days counted from the notification of this resolution, in accordance with the terms of the General Law of Public Administration.

6. It shall be effective as of its publication.

7. Publish in the Official Gazette La Gaceta.

Whereas:

Considering:

en la totalidad del texto - Texto Completo Norma 70 Comunica que se van a rechazar las solicitudes de registro y renovación de registro de los productos que contengan dentro de su fórmula cualicuantitativa la sustancia fosfomicina y que se destinen a animales productoras de alimento para consumo humano Texto Completo acta: 10CDB1 SERVICIO NACIONAL DE SALUD ANIMAL Resolución número: SENASA-DMV-70-2016 de las 15:00 horas del día 28 de marzo del 2016.

La Dirección de Medicamentos Veterinarios del SENASA, en ejercicio de las competencias que se establecen en la Ley General del Servicio Nacional de Salud Animal (SENASA) No 8495, Decreto Ejecutivo número 28861-MAG, Reglamento de Registro y Control de Medicamentos Veterinarios y el Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 65.05.51:08, procede a denegar el registro de los productos que contengan como principio activo fosfomicina, los cuales se destinen para uso en aves o cerdos.

1. 1Que la Dirección de Medicamentos Veterinarios del Servicio Nacional de Salud Animal es el órgano especializado para establecer las regulaciones y controles de medicamentos veterinarios y productos afines y encargado de administrar su correspondiente registro.
2. 2Que es obligación del Estado promover y mantener estándares adecuados en el medio ambiente y en especial en la salud de población y que por tanto es necesario coordinar las acciones en materia de Salud Pública, también desde el punto de vista de la salud animal, la cual incide directamente en la salud humana.
3. 3Que se han recibido solicitudes de registro o de renovación de registro de productos que contienen fosfomicina en su formulación y que están indicados para uso en porcinos y aves.
4. 4Que a la fecha, la fosfomicina no ha sido evaluada para determinar los límites máximos de residuos (LMR) por un ente internacionalmente reconocido según la reglamentación regional (RTCA 65.05.51:08), cuando se destinen a animales productoras de alimento para consumo humano.
5. 5Que los entes oficiales, en resguardo de la salud pública requieren, para poder asignar los periodos de retiro y descarte, los estudios de eliminación de residuos o de comprobación de tiempo de retiro y descarte, así como el dato de los LMR establecidos por entes internacionales reconocido, según la legislación actual (artículo 17 del RTCA 65.05.51:08 Medicamentos Veterinarios y Productos Afines, Requisitos de Registro Sanitario y Control).
6. 6Que en el Diario Oficial La Gaceta N° 238 del martes 8 de diciembre del 2015, se publicó la resolución SENASA-DMV-R42-2015 que en su numeral 1 resuelve: "Rechazar las solicitudes de renovación del registro o de nuevo registro de productos destinados para uso en especies productoras de alimentos para consumo humano que contengan principios activos que no cuenten con la información sobre la ingesta diaria aceptable (IDA), el límite máximo de residuos (LMR) asignado por un ente internacionalmente reconocido y la información técnica de respaldo sobre el período de retiro/descarte para el medicamento en cuestión", en defensa de la salud pública.

1º-Sobre los hechos ciertos.- Que con el propósito de dictar la presente resolución, esta Autoridad Sanitaria tiene por ciertos los hechos a que se refieren los resultandos primero, segundo, tercero, cuarto, quinto y sexto por así constar en los expedientes administrativos que se han levantado al efecto.

2º-Fundamento Legal.- A) De conformidad con el inciso i) del artículo 6 de la Ley N° 8495 del 6 de abril del 2006, Ley del Servicio Nacional de Salud Animal (SENASA), es competencia de dicho Servicio: Establecer y hacer cumplir las regulaciones de control de calidad, monitoreo, registro, importación, desalmacenamiento, control sanitario de la producción nacional, almacenamiento, transporte, redestino, tránsito, comercialización, medios de transporte, retención y decomiso, y el uso de medicamentos veterinarios, sustancias peligrosas, material genético, material biotecnológico, agentes patógenos de origen animal, aditivos alimentarios y alimentos para animales domésticos, acuáticos, silvestres u otros. B) El Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 65.05.51:08 Medicamentos Veterinarios y Productos Afines, Requisitos de Registro Sanitario y Control establece como requisito para el registro de medicamentos veterinarios en su artículo 5.3.1 inciso h) "Estudios científicos que respalden la eficacia, estabilidad, seguridad y calidad, para cada una de las especies solicitadas del producto a registrar, de acuerdo a lo establecido en el Anexo C. Además se podrá complementar con referencia bibliográfica existente." C) Los artículos 21.7.1 y 21.7.2 del Anexo A1 del RTCA 65.05.51:08, indican que el fabricante debe anotar los "Datos sobre Ingesta Diaria Admisible (IDA)" y "Límite Máximo de Residuos (LMR) en tejidos (músculo, hígado, riñón, grasa) leche, huevos y miel", respectivamente, del producto a registrar de la especie animal, D) que el artículo 17 de RTCA 65.05.51:08, no incluye como organismo de referencia a la Food Safety Commission of Japan o ni a The Japan Food Chemical Research Fundation.

3º-Sobre el fondo.- A) Que no se encuentran estudios ni bibliografía científica trazable que demuestren la seguridad y eficacia del producto en animales productoras de alimento para consumo humano. Además, en fuentes internacionalmente reconocidas, como el Codex Alimentarius, la Agencia Europea de Medicamentos y la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA), a la fecha no se ha evaluado la fosfomicina con respecto a los LMR aplicables, IDA ni los periodos de retiro prudentes para productos que incluyen este principio activo. B) Se aportaron estudios de respaldo para uno de los medicamentos en proceso de renovación de registro, realizados por el laboratorio Bedson de Argentina titulados: "Estudio del tiempo de retiro de Fosfomicina en huevo (yema y clara) luego de la administración oral a gallina ponedora"; "Establecimiento de límites máximos de residuos del antibiótico fosfomicina en animales para consumo humano" y "Determinación de residuos de Fosfomicina en músculo, hígado, riñón y piel-grasa de cerdos", donde claramente este estudio indica que el LMR de referencia que aplica son los recomendados para los bovinos y perciformes, señalados en la literatura que aportan: "The Japan Food Chemical Research Fundation", donde se establece el LMR en bovinos, mediante el documento "Risk Assessment Report Fosfomycin (veterinary medicines)"; sin embargo, en ninguno de estos documentos se establece claramente de qué manera se obtuvo el LMR para bovinos y perciformes (desconociéndose si se siguieron todos los pasos establecidos por el Codex alimentarius para la determinación de estos valores). Además que los estudios del fabricante en aves y cerdos fueron realizados usando como referencia el LMR de los bovinos, pero no se demostró científicamente que se puede realizar la extrapolación de estos datos hacia las especies avícola y suina, pues según normas internacionalmente aceptadas, debe haber una expectativa razonable de que las especies productoras de alimentos son biológicamente y fisiológicamente relacionadas y exhibirán un patrón similar del metabolismo, distribución y agotamiento de los residuos de medicamentos veterinarios (por ejemplo, rumiantes a rumiantes*), expectativa que no es real al comparar bovinos y aves o bovinos y cerdos, cuya fisiología y anatomía es muy diferente. Además, el residuo marcador debe estar presente en las especies en las que se considera la extrapolación, en niveles suficientes para la supervisión y validación analítica de los métodos y que exista un uso aprobado, condición que tampoco se ha visto satisfecha en este caso concreto. Incluso en casos donde los animales son del mismo grupo fisiológico, se ha demostrado que el comportamiento de los metabolitos no es farmacocinética ni farmacodinámicamente igual, como expone en el caso del 18th CCRVDF (2009)-Triclabendazole. "A discussion on extrapolating MRL´s", Kevin J. Greenlees, PhD, DABT USFDA Center for Veterinary Medicine. Codex Procedural Manual (24th ed) (Section IV: Risk Assessment Policy for Residues of Veterinary Drugs in Foods), por lo que no se puede tener una expectativa razonable que los LMR propuestos por Bedson, sean adecuados para resguardar la salud pública.

Por todo lo anterior, ante la ausencia de estudios específicos que determinen la IDA y los LMR de este principio activo, es poco factible establecer de manera segura los tiempos de retiro y descarte de los productos para consumo humano derivados de los animales tratados con dicho principio activo. En vista de situaciones similares en sesión N° 11-2013, la Comisión Nacional de Medicamentos Veterinarios concluyó y recomendó al SENASA que "cuando no se cuente con la información de los LMR e IDA para un principio activo, conviene no aprobar su registro o renovación del registro en defensa de la salud pública". C) En cuanto al comercio internacional, la presencia de residuos de fosfomicina en carne, puede ser causal de retención o rechazo de productos provenientes de animales tratados con este medicamento por parte de los socios comerciales de nuestro país, si se detectan residuos del mismo en los productos de exportación (FDA, Import Alert 36-04), pues es una sustancia que oficialmente no ha sido aprobada por ellos para uso en estas especies.

Considerando toda la información disponible, la Dirección de Medicamentos Veterinarios del SENASA, en su calidad de órgano especializado para establecer las regulaciones y controles de medicamentos veterinarios y productos afines, considera que no fue posible establecer los LMR e IDA para la fosfomicina para las especies productoras de alimentos para consumo humano, ni siquiera con los estudios aportados y en atención a los potenciales riesgos para la salud pública y el comercio que podrían derivar del consumo o exportación de alimentos de origen animal que contengan residuos de esta sustancia, considera que conviene en beneficio de la salud pública, no registrar los productos que contengan este principio activo y no renovar registros de medicamentos que contengan dicho principio activo, cuando se destinen a especies productoras de alimento para consumo humano. Por tanto, text-align:center'>LA DIRECCIÓN DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS

1. Rechazar las solicitudes de registro y renovación de registro de los productos que contengan dentro de su fórmula cualicuantitativa la sustancia fosfomicina y que se destinen a animales productoras de alimento para consumo humano.

2. Ordenar la cancelación del registro de todos aquellos productos que contengan fosfomicina en su formulación y que estén destinados al uso en especies productoras de alimento para consumo humano.

3. Otorgar un periodo de seis meses calendario para agotar existencias de estos medicamentos en el mercado, periodo tras el cual no se permitirá más su importación.

4. No autorizar la importación del ingrediente activo fosfomicina para la fabricación de medicamentos utilizados en animales productores de alimentos para el consumo humano en el comercio nacional.

5. Contra la presente resolución caben los recursos ordinarios de revocatoria ante esta Dirección Nacional y de apelación ante la Dirección General del Servicio Nacional de Salud Animal, dentro del término de tres días hábiles contados a partir de la notificación de la presente resolución, conforme a los términos de la Ley General de la Administración Pública.

6. Rige a partir de su publicación.

7. Publíquese en el Diario Oficial La Gaceta.

Resultando:

Considerando:

RESUELVE